En un futuro cercano, Theodore, un hombre solitario a punto de divorciarse que trabaja en una empresa como escritor de cartas para terceras personas, compra un día un nuevo sistema operativo basado en el modelo de Inteligencia Artificial, diseñado para satisfacer todas las necesidades del usuario. Para su sorpresa, se crea una relación romántica entre él y Samantha, la voz femenina de ese sistema operativo.

Dae-Su es un hombre de negocios que, sin motivo aparente, es secuestrado y confinado en una celda con la única compañía de un televisor. Quince años más tarde, es liberado junto a una gran cantidad de dinero y un teléfono celular. Su captor le ofrece cinco días para intentar averiguar la causa de su encierro y, de lograrlo, le promete que se suicidará. Si no es capaz, matará a la única persona que Dae-Su ama.

La memoria de Leonard, un investigador de una agencia de seguros, está irreversiblemente dañada debido a un golpe sufrido en la cabeza cuando intentaba evitar el asesinato de su mujer: éste es el último hecho que recuerda del pasado. La memoria reciente la ha perdido: los hechos cotidianos desaparecen de su mente en unos minutos. Así pues, para investigar e intentar vengar el asesinato de su esposa tiene que recurrir a la ayuda de una cámara instantánea y a las notas tatuadas en su cuerpo.